Il 15% dei bambini che muoiono di cancro sono vittime del neuroblastoma, un tumore infantile che nasce dalle cellule neurali delle ghiandole surrenali. Quasi il 50% dei bambini con neuroblastoma ad alto rischio presenta copie aggiuntive del gene MYCN (MYCN amplificato), che è il principale responsabile del neuroblastoma e della sua resistenza al trattamento.
“Trattare il neuroblastoma colpendo direttamente MYCN è stata una sfida”, ha dichiarato la dott.ssa Eveline Barbieri, autore corrispondente di un recente studio pubblicato su Nature Communications e assistente alla cattedra di pediatria – ematologia e oncologia presso il Baylor College of Medicine e il Texas Children’s Hospital. “In questo studio abbiamo analizzato nuove strategie per migliorare la sopravvivenza dei bambini affetti da neuroblastoma MYCN amplificato, analizzando le vulnerabilità metaboliche che potremmo sfruttare per superare la resistenza di questi tumori alla terapia”.
Un nuovo studio identifica un tallone d’Achille in un tumore infantile diffuso: il neuroblastoma
Barbieri e i suoi colleghi hanno confrontato i profili metabolici dei neuroblastomi MYCN-amplificati con quelli dei neuroblastomi non MYCN-amplificati utilizzando un’analisi metabolomica imparziale. La loro metodologia innovativa ha rivelato importanti differenze tra i due gruppi di tumori. Questo, nel modo in cui le cellule tumorali utilizzano alcuni nutrienti per alimentare lo sviluppo del tumore.
“Abbiamo scoperto che l’amplificazione di MYCN ridisegna il metabolismo lipidico di un tumore in modo da promuovere l’uso e la biosintesi di acidi grassi, un tipo di lipidi che le cellule possono utilizzare come fonte di energia”, ha affermato Barbieri. “Le cellule con copie extra di MYCN dipendono fortemente dagli acidi grassi per la loro sopravvivenza. Lo abbiamo confermato sia in linee cellulari amplificate di MYCN che in campioni di tumori di pazienti amplificati di MYCN”.
Barbieri e il suo team hanno proposto che MYCN dirotti il metabolismo lipidico. per rendere gli acidi grassi facilmente accessibili alle cellule tumorali, favorendone la crescita.
Esaminare il meccanismo
“Quando abbiamo indagato su cosa spingesse i neuroblastomi amplificati da MYCN a fare affidamento sugli acidi grassi per crescere, abbiamo scoperto che MYCN upregola o aumenta direttamente la produzione della proteina di trasporto degli acidi grassi 2 (FATP2), una molecola che media l’assorbimento cellulare degli acidi grassi”, ha spiegato Barbieri. “Ci siamo quindi chiesti: cosa succederebbe se interferissimo con la funzione di FATP2 nei neuroblastomi amplificati da MYCN?”.
Quando i ricercatori hanno neutralizzato l’attività di FATP2, eliminando il gene o bloccando l’azione di FATP2 con un inibitore a piccola molecola, hanno ridotto la crescita dei tumori MYCN-amplificati.
“Abbiamo osservato che, bloccando l’importazione di acidi grassi nelle cellule tumorali, si è verificata una riduzione della crescita delle cellule tumorali”, ha aggiunto Barbieri. “L’aspetto interessante è che l’inibizione o il blocco di FATP2 non ha avuto alcun effetto sulle cellule normali o sui tumori senza amplificazione di MYCN. Questa sembra essere una vulnerabilità metabolica selettiva dei tumori MYCN-amplificati. Essi utilizzano in modo esclusivo questo trasportatore per nutrirsi di acidi grassi e crescere”.
Esistono altri tumori pediatrici e adulti con MYCN amplificato
“Questo approccio potrebbe essere applicabile a molti tumori umani che utilizzano MYC per l’oncogenesi (circa il 50% dei tumori in generale) e fornire nuove conoscenze sulla regolazione del metabolismo energetico nella progressione del cancro”, ha precisato Barbieri.
Tali risultati suggeriscono che gli interventi terapeutici che interferiscono con l’attività di FATP2. possono potenzialmente bloccare in modo selettivo l’assorbimento degli acidi grassi nei tumori amplificati da MYCN. Arrestando o riducendo la crescita tumorale e rendendoli più sensibili alla chemioterapia convenzionale.
“È necessario un ulteriore lavoro prima che questo approccio possa essere impiegato in ambito clinico”, ha concluso Barbieri. “Ma questo studio suggerisce che le strategie per interferire con la dipendenza nutrizionale del tumore dagli acidi grassi è una strategia terapeutica promettente che merita ulteriori indagini”.
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