Sbloccare il segreto della sindrome di Down e le sue cause L’interazione tra proteine svela nuovi meccanismi molecolari
Un recente studio scopre il ruolo del FAM53C nella regolazione di DYRK1A, dando nuove indicazioni sui meccanismi cellulari della sindrome di Down e sulle potenziali implicazioni cliniche. La sindrome di Down, un disturbo congenito derivante da un’anomalia della divisione e della differenziazione cellulare, è molto comune nei neonati destinati a ritardi nello sviluppo neurologico e ad altre complicazioni di salute.
Il difetto genetico causa la disfunzione della proteina chinasi DYRK1A, codificata sul cromosoma 21 e strettamente associata alla sindrome di Down e al disturbo dello spettro autistico. La DYRK1A ha suscitato attenzione in quanto molecola bersaglio per il trattamento di varie malattie, ma i meccanismi cellulari specifici che regolano l’enzima DYRK1A non sono ancora stati chiariti.
Ora i ricercatori dell’Università di Kyoto hanno anche identificato la proteina FAM53C e il suo effetto di inibizione di DYRK1A, che mantiene la proteina chinasi inattiva nel citoplasma.
Sindrome di Down, le cause individuate
“I nostri risultati dimostrano il ruolo importante del meccanismo di regolazione intracellulare di DYRK1A nel normale sviluppo e funzione del sistema neuropsichiatrico”. Spiega il primo autore Yoshihiko Miyata della KyotoU’s Graduate School of Biostudies. “La regolazione molecolare dello sviluppo e dell’attività altamente complessa del cervello umano mi affascina”. Aggiunge Miyata. Oltre ai sintomi neuropsichiatrici, la sindrome di Down può anche causare l’insorgenza precoce del morbo di Alzheimer, del diabete di tipo 2 e del mal sviluppo facciale. “Data l’importanza di DYRK1A, abbiamo esplorato potenziali molecole che fungono da controparte interagente”.
DYRK1A controlla molte funzioni biologiche, tra cui lo sviluppo e il funzionamento del sistema nervoso. A livello cellulare, questa proteina fondamentale fosforila varie altre proteine nel citoplasma e nel nucleo per regolare il ciclo cellulare,. la differenziazione cellulare, la formazione del citoscheletro e la risposta ai danni al DNA.
Dopo aver identificato DCAF7/WDR68 come una delle principali proteine di legame per DYRK1A in uno studio precedente,. il team di Miyata ha utilizzato la spettrometria di massa per scoprire altre proteine interagenti che modulano la funzione. e la localizzazione cellulare di DYRK1A. In particolare, la proteina FAM53C,. strutturalmente flessibile, si lega direttamente a una regione di DYRK1A responsabile della fosforilazione della proteina. Questa interazione riduce l’attività chinasica di DYRK1A,. ancorandola poi in modo sicuro nel citoplasma ma al di fuori del nucleo della cellula, come nel tessuto cerebrale normale.
“La regolazione dell’attività della proteina chinasi mediata da FAM53C può avere un impatto significativo sulla regolazione dell’espressione genica causata da livelli normali. e aberranti di DYRK1A, fornendoci molti spunti clinici potenziali”, conclude Miyata.
