Legame Autismo con deficit mitocondriale: può consentire future terapie metaboliche
Una ricerca condotta su topi da laboratorio, ad opera degli scienziati del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ha dimostrato che il disturbo dello spettro autistico (ASD) può essere causato da difetti nei mitocondri delle cellule cerebrali.
I loro risultati indicano il potenziale per sviluppare terapie metaboliche come una possibile strategia di trattamento per almeno alcuni pazienti ASD.
“Il nostro studio dimostra che lievi difetti mitocondriali sistemici possono causare un disturbo dello spettro autistico senza causare apparenti difetti neuroanatomici”. Ha osservato Douglas C. Wallace, PhD, direttore del Center for Mitochondrial and Epigenomic Medicine e la Michael and Charles Barnett endowed chair in pediatric mitochondrial medicine and metabolic diseases al CHOP.
“Queste mutazioni sembrano causare difetti cerebrali tessuto-specifici. Mentre i nostri risultati garantiscono ulteriori studi, c’è ragione di credere che questo potrebbe portare a una migliore diagnosi di autismo e potenzialmente trattamenti diretti verso la funzione mitocondriale“.
Wallace, insieme a Eric D. Marsh, MD, PhD, neurologo pediatrico assistente, divisione di neurologia infantile al CHOP, sono co-autori senior del documento pubblicato dai ricercatori nei Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), che s’intitola
“Un topo con un mtDNA mutante dimostra che la carenza mitocondriale risulta in endofenotipi di autismo“.
“I disturbi dello spettro autistico sono caratterizzati da deficit nella comunicazione sociale, comportamenti ripetitivi patologici, interessi limitati ed elettroencefalogramma anormale (EEG), anche se i pazienti possono anche avere una serie di sintomi aggiuntivi“; hanno scritto gli autori .
“ASD negli Stati Uniti, nei bambini di circa 8 anni, ha una prevalenza di 1 su 54; con l’incidenza nei maschi di 1 su 34 e le femmine 1 su 145“; che è un rapporto maschio-femmina di circa 4:1.
Legame Autismo e deficit mitocondriale: il disturbo dello spettro autistico è altamente eterogeneo
Studi multipli hanno rivelato centinaia di mutazioni associate al disturbo dello spettro autistico, ma non c’è unanimità su come questi cambiamenti genetici causino la condizione. Analisi biochimiche e fisiologiche hanno suggerito che carenze nei mitocondri, le “batterie” della cellula che producono la maggior parte dell’energia del corpo, potrebbero essere una possibile causa. Documenti attuali, hanno dimostrato che le varianti del DNA mitocondriale (mtDNA) sono associate al disturbo dello spettro autistico.
“Gli ASD sono stati sempre più associati con la disfunzione mitocondriale; confermata dai rapporti che le varianti germinali e somatiche del mtDNA si trovano nei pazienti ASD“, hanno notato gli studiosi del CHOP.
Wallace ha aggiunto: “Il disturbo dello spettro autistico è altamente eterogeneo dal punto di vista genetico, e molte delle varianti di numero di copie e perdita di funzione precedentemente identificate potrebbero avere un impatto sui mitocondri“.
Il team ha ipotizzato che se i difetti nei mitocondri predispongono i pazienti all’ASD, allora un ipotetico esperimento eseguito sui topi in cui sono state introdotte opportune mutazioni del mtDNA dovrebbe presentare gli endofenotipi dell’autismo; tratti misurabili simili a quelli visti nei pazienti.
Per questo modello, i tratti relativi all’autismo includevano caratteristiche comportamentali, neurofisiologiche e biochimiche. Per testare la loro ipotesi, i ricercatori – compresi i co-autori Tal Yardeni, PhD, e Ana G. Cristancho, MD, PhD – hanno introdotto una lieve mutazione missense nel gene mtDNA ND6 in un ceppo di topi.
“Se i difetti mitocondriali possono generare ASD, allora specifiche mutazioni mtDNA dovrebbero indurre endofenotipi ASD nei topi“, hanno scritto. “Per testare questa previsione, abbiamo esaminato un ceppo di topi che porta una mutazione missenso del gene mtDNA ND6 (P25L)“.
I dati dimostrano che lievi difetti mitocondriali sistemici possono provocare ASD
Hanno scoperto che i topi che trasportano la mutazione hanno evidenziato interazioni sociali alterate; un aumento dei comportamenti ripetitivi e ansia. Tutte caratteristiche comportamentali comuni associate al disturbo dello spettro autistico.
I ricercatori hanno anche notato anomalie nell’EEG, più convulsioni, e difetti specifici delle regioni del cervello sulla funzione mitocondriale.
“Questi endofenotipi sono correlati a una compromissione della respirazione mitocondriale corticale e ippocampale e un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS)“, scrivono.
È interessante notare che, nonostante le loro osservazioni, i ricercatori non hanno trovato alcun cambiamento evidente nell’anatomia del cervello. I risultati collettivi hanno suggerito che i difetti energetici mitocondriali potrebbero essere sufficienti a causare l’autismo.
“Questi dati dimostrano che lievi difetti mitocondriali sistemici possono provocare ASD senza apparenti difetti neuroanatomici; e che le mutazioni mitocondriali sistemiche possono causare difetti cerebrali tessuto-specifici. Accompagnati da alterazioni neurofisiologiche regionali“. Sostengono in aggiunta. “Così, in almeno alcuni casi di ASD i difetti mitocondriali possono essere importanti fattori che contribuiscono alle manifestazioni ASD“.
Essi dicono che i risultati sostengono anche contro ASD essere “esclusivamente” un disturbo dello sviluppo neuronale.
“Dato che i lievi difetti mitocondriali possono spiegare la complessità genetica, le manifestazioni specifiche dei neuroni e la risposta alle sfide ambientali dell’ASD e i difetti bioenergetici mitocondriali potrebbero fornire un’ipotesi unificante per la fisiopatologia di almeno una parte dell’ASD”.
Il team ha detto che le loro conclusioni forniscono anche una speranza per il futuro trattamento di ASD. Se il disturbo fosse causato da un difetto durante lo sviluppo neuronale; che poi a sua volta ha causato “uno schema di cablaggio neuronale aberrante“, allora la riparazione potrebbe essere difficile. (Ammettono).
“Tuttavia” concludono “Se, ASD è dovuto alla lieve inibizione mitocondriale che compromette il funzionamento dei neuroni, è possibile che le terapie metaboliche possono fornire interventi terapeutici praticabili per alcuni pazienti ASD“.
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Legame Autismo e deficit mitocondriale
