Una nuova scoperta mostra che le cellule umane, sfidando un dogma a lungo sostenuto in biologia, possono convertire sequenze di RNA in DNA.
Le cellule contengono meccanismi che duplicano il DNA in un nuovo set che finisce in una cellula appena formata. Quella stessa classe di meccanismi, chiamati polimerasi, costruisce anche messaggi di RNA; che sono come note copiate dal deposito centrale di ricette del DNA, in modo che possano essere lette in modo più efficiente nelle proteine. Ma si pensava che le polimerasi lavorassero solo in una direzione: DNA in DNA o RNA. Questo impedisce ai messaggi di RNA di essere riscritti nel ricettario principale del DNA genomico. Ora, i ricercatori della Thomas Jefferson University forniscono la prima prova che i segmenti di RNA possono essere riscritti nel DNA, che potenzialmente sfida il dogma centrale della biologia e potrebbe avere ampie implicazioni che riguardano molti campi della biologia.
Cellule umane: il futuro della ricerca
“Questo lavoro apre la porta a molti altri studi che ci aiuteranno a capire il significato di avere un meccanismo di conversione dei messaggi RNA in DNA nelle nostre cellule“. Afferma Richard Pomerantz, PhD, professore associato di biochimica e biologia molecolare alla Thomas Jefferson University. “La realtà che una polimerasi umana può fare questo con alta efficienza, solleva molte domande. Per esempio, questa scoperta suggerisce che i messaggi RNA possono essere utilizzati come modelli per riparare o riscrivere il DNA genomico”.
Il lavoro è stato pubblicato l’11 giugno sulla rivista Science Advances.
Insieme al primo autore, Gurushankar Chandramouly e ad altri collaboratori, il team del Dr. Pomerantz ha iniziato studiando una polimerasi molto insolita, chiamata polimerasi theta. Delle 14 polimerasi del DNA nelle cellule dei mammiferi, solo tre fanno il grosso del lavoro di duplicazione dell’intero genoma per preparare la divisione cellulare.
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Le restanti 11 sono per lo più coinvolte nel rilevare e riparare quando c’è una rottura o un errore nei filamenti di DNA. La polimerasi theta ripara il DNA, ma è molto incline all’errore e fa molti sbagli o mutazioni. I ricercatori hanno quindi notato che alcune delle “cattive” qualità della polimerasi theta erano quelle che condivideva con un’altra macchina cellulare, anche se più comune nei virus – la trascrittasi inversa. Come la Pol theta, la trascrittasi inversa dell’HIV agisce come una DNA polimerasi, ma può anche legare l’RNA e rileggere l’RNA in un filamento di DNA.
In una serie di eleganti esperimenti, i ricercatori hanno testato la polimerasi theta contro la trascrittasi inversa dell’HIV, che è una delle meglio studiate nel suo genere. Hanno dimostrato che la polimerasi theta era in grado di convertire i messaggi RNA in DNA; cosa che ha fatto altrettanto bene della trascrittasi inversa dell’HIV, e che in realtà ha fatto un lavoro migliore di quando duplicava il DNA in DNA.
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La polimerasi theta era più efficiente e introduceva meno errori quando usava un modello di RNA per scrivere nuovi messaggi di DNA, che quando duplicava il DNA in DNA; suggerendo che questa funzione potrebbe essere il suo scopo primario nella cellula.
Il gruppo ha collaborato con il laboratorio del Dr. Xiaojiang S. Chen all’USC e ha usato la cristallografia a raggi X per definire la struttura e ha scoperto che questa molecola era in grado di cambiare forma per accogliere la molecola di RNA più ingombrante – un’impresa unica tra le polimerasi.
“La nostra ricerca suggerisce che la funzione principale della polimerasi theta è quella di agire come trascrittasi inversa“; conclude il dottor Pomerantz. “Nelle cellule sane, lo scopo di questa molecola può essere la riparazione del DNA mediata dall’RNA. Nelle cellule malsane, come le cellule tumorali, la polimerasi theta è altamente espressa e promuove la crescita delle cellule tumorali e la resistenza ai farmaci. Sarà emozionante capire ulteriormente come l’attività della polimerasi theta sull’RNA contribuisca alla riparazione del DNA e alla proliferazione delle cellule tumorali“.
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