Il cancro ai polmoni è una delle principali cause di morte. I trattamenti attuali impiegano l’immunoterapia, spesso in combinazione con la chemioterapia, ma i benefici per i pazienti rimangono minimi. In uno studio pre-clinico, i ricercatori dell’EPFL hanno esaminato un metodo che ha dimostrato di migliorare l’immunoterapia per altri tipi di cancro. Lo studio è pubblicato su Science Translational Medicine come articolo di copertina.
Cancro ai polmoni: la ricerca offre una nuova speranza nel trattamento immunoterapico
“Il tipo di immunoterapia approvato per il trattamento del cancro ai polmoni, chiamato “immune checkpoint blockade” (ICB), costituisce una classe di farmaci in grado di istigare le cellule immunitarie CD8 T ad attaccare il tumore”. Spiega Amaia Martinez-Usatorre, autore principale dello studio e un post-doc nel laboratorio del professor Michele De Palma. “Sfortunatamente, solo un quinto dei pazienti con cancro ai polmoni beneficia della ICB, e le risposte durature sono rare”.
Gli scienziati stanno cercando di migliorare l’efficacia della ICB nel cancro ai polmoni, spesso combinando la ICB con altri farmaci per aumentare direttamente l’effetto delle cellule T CD8. Ma se non ci sono abbastanza cellule T CD8 nel tumore – che è spesso il caso specifico questa categoria diagnostica – tutto ciò non è efficace. Il team ha esaminato modelli di cancro ai polmoni con tumori geneticamente modificati per avere mutazioni trovate nella malattia.
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“Questi tumori si sviluppano come il carcinoma polmonare umano e sono similmente difficili da trattare con i farmaci antitumorali disponibili”. Spiega Martinez-Usatorre.
Il laboratorio De Palma ha precedentemente dimostrato che è possibile aumentare il numero di cellule T CD8 nei tumori mammari utilizzando farmaci antiangiogenici che rendono i vasi sanguigni del tumore più aperti alle cellule T CD8. (L’angiogenesi è il processo attraverso il quale i vasi sanguigni si formano e crescono nei tumori.) Quando il farmaco antiangiogenico è stato combinato con ICB, più cellule T CD8 sono state reclutate nei tumori. Potenziato da ICB, questo esercito fortificato di cellule T CD8 è in grado di combattere meglio il tumore.
Questo nuovo approccio, è stato anche testato nei pazienti e ha migliorato il trattamento di altri tipi di cancro, come il cancro al fegato, per il quale è recentemente diventato una terapia approvata. Inaspettatamente, i ricercatori hanno scoperto che questa combinazione di farmaci non ha funzionato nei modelli di cancro ai polmoni.
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“In effetti, abbiamo scoperto che alcuni dei tumori del polmone sembravano addirittura crescere più velocemente quando abbiamo combinato il farmaco antiangiogenico con ICB”; spiega Martinez-Usatorre. “Questo era un apparente paradosso… e una battuta d’arresto”.
Ulteriori ricerche hanno rivelato il probabile colpevole: insieme alle cellule T CD8, il farmaco anti-angiogenico stava favorendo il reclutamento di un altro tipo di cellule T, chiamate cellule T regolatorie, o Tregs. Negli organi sani, questi due tipi di cellule T lavorano insieme, con le cellule T CD8 che aiutano ad eliminare le cellule infette e le Tregs che salvaguardano i tessuti per prevenire danni che potrebbero verificarsi a lungo termine.
“Questa era una cattiva notizia, perché i Tregs sono noti per essere immunosoppressivi, il che significa che possono ostacolare la risposta immunitaria delle cellule T CD8 contro il cancro”; afferma Ece Kadioglu, uno studente di dottorato nel laboratorio di De Palma e coautore dello studio. “L’ICB non poteva distinguere tra le cellule T CD8 ‘buone’ e le Tregs ‘cattive’. Li rafforzava entrambi. Più Tregs significano più effetto immunosoppressivo, facilitando la crescita del tumore”.
Per contrastare questo, i ricercatori hanno poi stabilito di identificare le vulnerabilità nei Tregs. Hanno scoperto che la loro sopravvivenza nei tumori dipendeva da un altro tipo di cellule immunitarie, chiamate macrofagi. I macrofagi rappresentano un problema perché non solo aiutano le Tregs a prosperare, ma sostengono anche la crescita del cancro in molti modi.
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“Quando abbiamo analizzato set di dati sul cancro del polmone, abbiamo trovato che quanto più macrofagi, tanto più Tregs c’erano nei tumori del polmone“. Aggiunge Martinez-Usatorre. “Questo ha confermato che probabilmente stavamo lavorando a qualcosa, che quello che abbiamo visto nei modelli di tumore sperimentale era rilevante per la malattia. Macrofagi e Tregs stabiliscono un collegamento pericoloso nel cancro ai polmoni. Per migliorare l’efficacia dell’ICB, avremmo bisogno di rompere questo legame”.
Il team ha scoperto che due diversi tipi di macrofagi erano presenti nei tumori polmonari – entrambi contribuiscono a sostenere le Tregs. Al fine di identificare le molecole per bersagliarle farmacologicamente, le hanno “profilate”.
Un tipo di macrofago associato al tumore esprimeva la proteina CSF1R e ne aveva bisogno per sopravvivere, così sono stati in grado di eliminarlo dai tumori utilizzando un anticorpo per bloccare CSF1R. Ma questo non ha funzionato sul secondo tipo, perché non esprimeva CSF1R e non dipendeva da esso. Tuttavia, hanno scoperto che era sensibile a una forma di chemioterapia, chiamata cisplatino, che è comunemente data ai pazienti con cancro ai polmoni.
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Questo attacco a due fronti che combina il cisplatino e l’anticorpo CSF1R, ha eliminato entrambi i tipi di macrofagi lasciandone pochissimi nei tumori. A sua volta, anche i Tregs sono stati eliminati, perché a questo punto mancava il loro supporto vitale.
Quando i macrofagi e i Tregs sono stati eliminati, solo le cellule T CD8 “buone” sono rimaste presenti nei tumori. Con l’aumento del numero di cellule T CD8 non ostacolato dai Tregs, l’azione della ICB si è scatenata contro i tumori, fornendo notevoli benefici.
“Siamo stati effettivamente in grado di indurre la regressione di circa il 70% dei tumori”; dice Martinez-Usatorre. “Per fare un paragone, solo il 15-20% di casi di tumore al polmone risponde attualmente all’ICB. Quindi sarebbe impressionante se questa strategia potesse essere applicata ai pazienti”.
“Questa combinazione è promettente e potrebbe essere testata in pazienti con cancro ai polmoni”. Conclude il professor Michele De Palma. ” È un vero risultato per questo studio. Siamo attualmente in trattativa per sottoporlo a studi clinici. E poiché i farmaci che abbiamo usato in questo esperimento – il cisplatino e l’anticorpo CSF1R – sono trattamenti approvati per alcuni tipi di malattie, questo potrebbe accelerare la sperimentazione clinica della strategia.”
