I ricercatori dell’Albert Einstein College of Medicine hanno sviluppato un potenziale farmaco sperimentale che ha invertito i sintomi chiave della malattia di Alzheimer nei topi. Il farmaco funziona rinvigorendo un meccanismo di pulizia cellulare che si libera delle proteine indesiderate digerendole e riciclandole. Lo studio è stato pubblicato online sulla rivista Cell.
“Le scoperte nei topi non sempre possono essere applicate agli esseri umani, soprattutto nella malattia di Alzheimer“.
E’ quanto dichiara la co-leader dello studio Ana Maria Cuervo, M.D., Ph.D., la cattedra Robert e Renée Belfer per lo studio delle malattie neurodegenerative. Ed ancora professoressa di biologia dello sviluppo e molecolare, e co-direttore dell’Istituto di ricerca sull’invecchiamento di Einstein.
“Ma siamo stati incoraggiati a constatare nel nostro studio che il calo della pulizia cellulare che contribuisce all’Alzheimer nei topi si verifica anche nelle persone con la malattia, suggerendo che il nostro farmaco può funzionare anche negli esseri umani“.
Negli anni ’90, la dott.ssa Cuervo ha scoperto l’esistenza di questo processo di pulizia cellulare, noto come autofagia mediata da chaperone (CMA) e ha pubblicato 200 articoli sul suo ruolo nella salute e nella malattia.
Il CMA diventa meno efficiente con l’età, aumentando il rischio che le proteine indesiderate si accumulino in grumi insolubili che danneggiano le cellule. Infatti, l’Alzheimer e tutte le altre malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla presenza di aggregati proteici tossici nel cervello dei pazienti. L’articolo di Cell rivela un’interazione dinamica tra CMA e Alzheimer, con la perdita di CMA nei neuroni che contribuisce all’Alzheimer e viceversa. I risultati suggeriscono che i farmaci per ravvivare il CMA possono offrire una speranza per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
Alzheimer: un potenziale farmaco – Stabilire il legame della CMA con il morbo
Il team della dott.ssa Cuervo ha cercato di capire se la CMA compromessa contribuisce all’Alzheimer. Per farlo, hanno ingegnerizzato geneticamente un topo per avere neuroni cerebrali stimolanti che mancavano di CMA. L’assenza di CMA in un tipo di cellula cerebrale era sufficiente a causare la perdita di memoria a breve termine, la deambulazione compromessa e altri problemi spesso riscontrati nei modelli di roditori della malattia di Alzheimer.
Inoltre, tale assenza, ha profondamente sconvolto la proteostasi – la capacità delle cellule di regolare le proteine che contengono. Le proteine, normalmente solubili, erano passate ad essere insolubili con il rischio di raggrupparsi in aggregati tossici.
La dottoressa Cuervo sospettava che fosse vero anche il contrario: che l’Alzheimer precoce compromettesse la CMA. Così lei e i suoi colleghi, hanno studiato su un topo da laboratorio affetto dal morbo precoce, in cui i neuroni del cervello sono stati fatti per produrre copie difettose della proteina tau. L’evidenza indica che le copie anormali di tau si raggruppano per formare grovigli neurofibrillari che contribuiscono all’Alzheimer. Il team di ricerca si è concentrato sull’attività CMA all’interno dei neuroni dell’ippocampo – la regione del cervello cruciale per la memoria e l’apprendimento. Hanno scoperto che l’attività CMA in quei neuroni era significativamente ridotta rispetto agli animali di controllo.
Ma l’Alzheimer precoce nelle persone, blocca anche il CMA? Per scoprirlo, i ricercatori hanno esaminato i dati di sequenziamento dell’RNA di singole cellule da neuroni ottenuti postmortem dal cervello di pazienti di Alzheimer e da un gruppo di confronto di individui sani. I dati di sequenziamento hanno rivelato il livello di attività della CMA nel tessuto cerebrale dei pazienti.
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Sicuramente, l’attività della CMA era in qualche modo inibita nelle persone che si trovavano nelle prime fasi dell’Alzheimer, seguita da un’inibizione molto maggiore della CMA nel cervello delle persone con Alzheimer avanzato.
“Quando le persone raggiungono l’età di 70 o 80 anni, l’attività CMA è di solito diminuita di circa il 30% rispetto a quando erano più giovani“. Afferma la dottoressa Cuervo.
“Il cervello della maggior parte delle persone può compensare questo declino. Ma se si aggiunge la malattia neurodegenerativa al mix, l’effetto sulla normale composizione proteica dei neuroni del cervello può essere devastante. Il nostro studio dimostra che la carenza di CMA interagisce sinergicamente con la patologia di Alzheimer per accelerare notevolmente la progressione della malattia”.
Un nuovo farmaco pulisce i neuroni e inverte i sintomi
In un incoraggiante risultato, la dottoressa Cuervo e il suo team ha sviluppato un nuovo farmaco che mostra un potenziale per il trattamento dell’Alzheimer.
“Sappiamo che il CMA è in grado di digerire la tau difettosa e altre proteine”, continua la dottoressa Cuervo. “Ma l’enorme quantità di proteine difettose nell’Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative sopraffà la CMA ed essenzialmente la paralizza. Il nostro farmaco rivitalizza l’efficienza del CMA aumentando i livelli di un componente chiave del CMA“.
Nella CMA, proteine chiamate chaperone si legano a proteine danneggiate o difettose nelle cellule del corpo. I chaperoni traghettano il loro carico ai lisosomi delle cellule; organuli legati alla membrana e pieni di enzimi che digeriscono e riciclano il materiale di scarto. Per ottenere con successo il loro carico nei lisosomi, tuttavia, i chaperoni devono prima “agganciare” il materiale su un recettore proteico chiamato LAMP2A che spunta dalle membrane dei lisosomi. Più sono i recettori LAMP2A sui lisosomi, maggiore è il livello di attività del CMA possibile. Il nuovo farmaco, chiamato CA, funziona aumentando il numero di questi recettori LAMP2A.
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“Si produce la stessa quantità di recettori LAMP2A per tutta la vita – prosegue – ma questi recettori si deteriorano più rapidamente con l’età, quindi le persone anziane tendono ad averne meno disponibili per trasportare le proteine indesiderate nei lisosomi. CA ripristina LAMP2A a livelli giovanili, permettendo alla CMA di sbarazzarsi della tau e di altre proteine difettose in modo che non possano formare quei grumi di proteine tossiche”.
I ricercatori hanno testato il CMA in due diversi campioni di topo con la malattia di Alzheimer. In entrambi i casi, dosi orali di CA somministrate per 4-6 mesi hanno portato a miglioramenti nella memoria, nella depressione e nell’ansia che hanno reso gli animali trattati simili o molto simili ai topi di controllo sani. La capacità di camminare è migliorata significativamente nel modello animale in cui era un problema. E nei neuroni del cervello di entrambi i modelli animali, il farmaco ha ridotto in maniera notevole, i livelli di proteina tau e di grumi proteici rispetto agli animali non trattati.
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“È importante notare che gli animali in entrambi i modelli mostravano già i sintomi della malattia, e i loro neuroni erano intasati da proteine tossiche prima che i farmaci fossero somministrati“, ha spiegato la dottoressa.
“Questo significa che il farmaco può aiutare a preservare la funzione dei neuroni anche nelle fasi successive della malattia. Siamo stati anche molto entusiasti del fatto che il farmaco ha ridotto significativamente la gliosi – l’infiammazione e la cicatrizzazione delle cellule che circondano i neuroni del cervello. La gliosi è associata a proteine tossiche ed è nota per svolgere un ruolo importante nel perpetuare e peggiorare le malattie neurodegenerative”.
Il trattamento con CA non sembra danneggiare altri organi anche se somministrato quotidianamente per lunghi periodi di tempo. Il farmaco è stato progettato da Evripidis Gavathiotis, Ph.D., professore di biochimica e di medicina e un co-leader dello studio.
I dottori Cuervo e Gavathiotis hanno collaborato con Life Biosciences di Boston, Mass, per fondare Selphagy Therapeutics, che sta sviluppando CA; e poi i composti correlati per il trattamento dell’Alzheimer e altre malattie neurodegenerative.
Lo studio è intitolato “L’autofagia mediata da chaperoni impedisce il collasso del proteoma metastabile neuronale“. L’altro co-leader e primo autore dello studio è Mathieu Bourdenx, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio della Cuervo; e anche un ricercatore junior presso l’Istituto di malattie neurodegenerative, Università di Bordeaux, Francia. Alzheimer: un potenziale farmaco
